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    1. 美國藥品DMF制作與歸檔

      美國藥品DMF制作與歸檔

      一、項目簡介

         (1)名稱:藥物主文件,即Drug Master File (DMF),是呈交FDA的存檔待審資料。免費備案。

         (2)用途:原料藥DMF屬于二類DMF,作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室(Central Document Room,CDR)存檔,用于一種或多種臨床研究申請(IND)、創新藥申請(NDA)、簡化新藥申請(ANDA)、出口申請、以及上述各種申請的修正和補充。

         (3)法規依據:FDA并不強制要求企業遞交DMF文件,相應內容也可以在制劑申請時進行提交。

         (4)現狀:原料藥若以合法的身份進入美國市場,必須獲得FDA認可。美國的DMF文件庫是全世界制劑廠家廣泛參照的一個供應商資源庫,所以幾乎所有想讓產品推向國際的原料藥廠都進行DMF備案。一般首先取得DMF登記號,這樣,在制劑生產商向FDA提交注冊申請資料時,原料藥部分的資料可直接引用該原料藥的DMF文件登記號,并且在現場檢查時進行檢查。 

         在FDA批準制劑申請之前,原料藥生產企業必須通過FDA官員的現場檢查?,F場檢查的目的是確認原料藥生產現場是否符合ICH Q7 GMP(同時也必須符合FDA技術上的一些特殊要求);確認原料藥生產現場是否與提交的DMF文件內容一致。 

           (5)目的:支持用戶向FDA提交的各種藥品申請,而同時又不愿將其化學和生產流程的保密資料抄報用戶。DMF持有者只需向用戶提供授權書,授權FDA在評審用戶的藥品申請時,對所涉及的DMF進行全面考查。 

      二、美國DMF申請流程

         編制DMF注冊文件→遞交 FDA→形式審核→DMF備案號→ACTIVE活躍狀態→被引用,且 FDA通知繳費后→完整性審查→可被費用列表→現場檢查→通過檢查→原料藥生產廠商。

      三、常見問題

      1. 申請DMF要收費嗎?

         2012出臺的《仿制藥收費法案》,要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF,需要繳納DMF費,FDA對付費后的DMF作完整性審查(Completeness Assessment),此審查只檢查資料的完整性,不審核具體內容,通過完整性審查后的DMF會被收錄在“可被引用”列表中,并且FDA只會審評引用此列表中DMF的ANDA申請。最新2016年度二類原料藥DMF費用為$42,170,涉及到現場檢查時,每年現場費用$55,867,其GDUFA的費用表如下:

      2. 取得備案號就是DMF通過FDA審核了嗎?

         FDA只對DMF做形式審查,事實上FDA既不“審批”已備案的DMF資料,也不對DMF資料發表同意或不同意的觀點。DMF資料上交后僅是編號備案。因此,在收到FDA“接收DMF通知”后,不要誤認為呈交的DMF“通過了FDA審批”。

      只有當DMF的用戶向FDA申報制劑藥品申請(IND、NDA、ANDA)及其修正或補充后,FDA才開始審查有關的DMF資料,即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因為DMF審查是由其用戶的藥品申報而引起關聯性“審查”,即在授權下因申報IND、NDA、ANDA而接受審查,因此DMF資料本身不存在“批準”與“不批準”的問題。

         FDA在審查中如發現DMF存在問題,FDA會向DMF持有者發函,指出欠缺之處,并同時通知藥品申報者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關DMF欠缺的詳細情況。對DMF的欠缺,FDA也僅僅是向DMF持有者指出而已,并不催促其改正。只要DMF存在問題,FDA是不會批準任何與其有關的藥品申請的。因此,藥品申報者為商業利益所迫,必然會積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺,回復FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復FDA后,還應立即通知用戶已回復了FDA之事實,并注明回復日期。

      3. 指定DMF駐美代理人是否必須?

         雖然不是法定要求,但FDA強烈建議美國以外的DMF持有者指定在美國的代理人,以便于信息交流。美國境內的DMF持有者則不用指派代理人。

      代理人的職權范圍應在代理人指派信上明確指出。應注意的是用"指派"(Appointment)而不要用“授權”(Authorization)?!笆跈唷眱H用于呈交FDA的授權書上。DMF的代理人不同于生產商注冊(Registration)和藥品登記(Listing)的代理人。當指派DMF駐美代理人時,DMF持有者應在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權范圍(行政管理和/或科學技術)。

      4. DMF如何轉讓?

         如果DMF轉讓他人,原DMF持有者應向新持有者提供書面轉讓書,并發函通知FDA該所有權的轉讓。通知函上應注明生效日期、提供新持有者公司的名稱和地點、以及轉讓方負責人姓名、職務、并簽字。新的DMF持有者也應向FDA發函接受DMF的轉讓、更新DMF信息,并承諾履行所有前任DMF持有者的責任。

      5. DMF的終止的途徑

        ?。?)持有人提出申請;

        ?。?)當超過36個月,持有人未遞交年度更新報告時,FDA會發出“逾期通知信”,如果持有人未在90天內回應并遞交年度更新報告,FDA會關閉該DMF.

      6. 如何激活關閉的DMF?

         重新遞交整套符合當前規范的DMF文件,且cover letter里說明是REACTIVATION?;蛘叱钟腥酥匦逻f交一份新的DMF

      7. 電子遞交

         自2017年5月5日起,NDA, ANDA, BLA和master files都需通過eCTD遞交,商業IND自2018年5月5日起通過eCTD遞交。

         遞交通道:ESG上注冊獲得賬戶,詳見說明

         http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/default.htm

      8. 如何獲取DUNS number?

         免費獲取地址http://www.dnb.com/government/duns-request/duns-request-guide.html

      9. 完整性審評(Completeness Assessment)內容包括哪些?

         當二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費用表(FDA表格3794)并繳納DMF費后,FDA將會對該DMF進行完整性審評,與全面的科學評估不同,完整性審評是為了確認DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊,完整性審評的內容如下:

        ?。?)該DMF的狀態是否為活躍?

        ?。?)費用是否繳納?

        ?。?)該DMF是否以前被審評過?

        ?。?)該DMF是否只含一個活性物質?

        ?。?)該DMF中是否含有行政信息?

        ?。?)該DMF中的是否含有進行全面科學審評所需的所有信息?

        ?。?)該DMF是否用英語書寫?   

      10. DMF費用必須holder支付嗎?

         FDA并不關心誰來付款,DMF費用可以由ANDA的贊助方支付也可以由DMF的持有方支付。

      四、久順企管集團(中國 英國 愛爾蘭)的服務流程

         發出《客戶資料表》→評估(電話、郵件、現場)→出具合同和計劃表→簽訂合同→現場診斷→分析原因→美國DMF知識培訓→成立DMF工作小組→討論并制作DMF詳細計劃表→指導準備申報所需中文資料→制作eCTD文件等→翻譯制作相關格式英文文件→遞交DMF文件給FDA→指導完成相關缺陷補充→拿到DMF歸檔號→進行DMF年度更新→保持活躍狀態→當DMF被引用時,協助客戶進行完整性審核→該DMF進入可被引用列表→久順發出cGMP符合性評估→審查軟硬件狀況→指導并協助客戶進行整改→→組織國外專家進行原料藥cGMP預審→協助迎接FDA現場檢查→通過FDA現場檢查。

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